2021年9月27日下午，第六届中国医药创新与投资大会(CBIIC)压轴亮相的“以临床价值为导向”政策分享论坛(以下称“政策分论坛”)将大会热度推向新高潮，吸引了医药领域政、产、学、研和投资界的广泛关注，现场座无虚席，精彩报告不断，博得全场阵阵掌声。

“第三天了，会场仍有这么多人坚持在这里听，说明大家对整个创新研发的热情和关注，所以特别感谢在座的各位在百忙之中参加会议。” 国家药品监督管理局药品审评中心化药临床一部部长杨志敏在作主题报告时，首先感谢了现场观众对药品审评工作的高度关注和支持。

杨志敏部长的报告题目是“以临床价值为导向的抗肿瘤新药研发”。杨部长从抗肿瘤新药研发现状、以临床价值为导向的抗肿瘤新药研发策略、进步与展望三个方面，深入分析了抗肿瘤药物研发的问题、挑战和未来方向，阐述了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》出台的背景和目标。

1 抗肿瘤新药研发现状

杨志敏部长首先分析了国内抗肿瘤新药研发现状，即“欣喜”“担忧”和“挑战”并存。抗肿瘤新药同步研发与国外的临床实践差距进一步缩小，但是靶点扎堆、适应症集中，“过剩”和“紧缺”共存。目前，国产药物仍以fast-follow、Me too/Me better 为主，license in/out新模式对国内自主研发的影响将是抗肿瘤研发的主要挑战——“license in”带来了竞争，而“license out”需要在全球赛道上竞争。

当前，我国的新药研发主要通过“跟”“买”“改”等路径。跟随性自主创新是指追踪新靶点临床研发进展、追踪同靶点不同适应症临床研发。跟随式创新成功率相对高，也能尽快满足患者需求，但同质化高、差异化不足，容易扎推。跟随性创新也是一种合理的研发模式，关键是要做出冷静和理性的选择。

合作开发是全球通用的一种商业模式，鼓励国内更多的合作，但需要关注的是，境外研发的不一定都是好品种，应以数据为先，看是否具有代表性，是否有相关医疗实践，是否满足我国患者需求。国内已有同类跨国公司产品上市应按进口药标准(包括批准模式)考虑研发路径;如果境外生产，仅在中国上市需要考虑监管挑战。此外，还应关注本地化的技术转移带来的挑战。

“改良型创新”不能仅仅以现有的技术平台为依托，为了改而改。例如，所有的药物都采用一个模式：缓释技术、脂质体平台、双抗技术等。应借助新技术的发展，拓展新的治疗领域。不是只有FIC才是创新，改良也值得鼓励。

未来，国家需极大的鼓励、努力和付出去实现药物创新的绽放，走上自主研发之路。自主创新，就应当深入研究(疾病和药物)，技术积累的厚积薄发;应当全面深入掌握全球科学的前沿进展(新药研发全球同步);应当通过新技术应用获得临床治疗新突破(老药新剂)。老药新用非常重要，比如来源于植物药、海洋药，大自然的这些瑰宝其实都是我们未来可成药的重要来源，已经有来源于我们传统的中药的抗肿瘤药物提交了上市审评申请，期待我们国家瑰宝未来在我们在药物创新过程中的大放异彩。探索规律，征服疾病，科学精神和创新思维已经从孕育到“小荷才露尖尖角”。

2 以临床价值为导向的研发

遇到这么多创新的模式，我们要如何转变思维?从前我们天天盯着药，现在我们应该盯着疾病、盯着疾病承载的病人，在这样的情况下我们才能更好的跳脱固有思维。杨志敏部长指出，药物研发应以患者需求为核心，以临床价值为导向已经成为普遍共识。国发【2015】44号文《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中指出，“鼓励以临床价值为导向的药物创新”。ICH在2020年11月通过了以患者为核心的药物研发(PFDD)议题文件。我国抗肿瘤药物迎来快速发展，研发思路需要拓展和更加开放。肿瘤患者在期待延长生命的同时，更希望获得良好的生活质量(目前一些抗肿瘤药，会引发严重的面部皮疹和全身瘙痒，严重的外周神经毒性等)。肿瘤患者在得到有效治疗的同时，还希望药物具有更好的安全性和治疗体验(减少去医院次数和用药方式)。因此，以临床价值为导向的研发，目标是从无药可治到有药可治，再到有药可选。

新药研发企业只有以患者为中心、以临床价值为导向，才能实现抗肿瘤新药研发“突出重围、快人一步”。那么，企业如何开展以临床价值为导向的抗肿瘤新药研发呢?杨志敏部长给出了四条建议：

一是加强基础研究，提高药物创新能力。只有了解疾病是什么，才能征服疾病，使肿瘤变成像高血压、糖尿病一样，变成慢病长期治疗。对疾病的全面深入认知是发现靶点和药物创新的基础，而新技术的使用可为药物创新提供动力。恶性肿瘤的致病机制复杂，有很大的研究空间。肿瘤与其他许多慢性难治性疾病有高度相关性，利于治疗领域的拓展。患者的需求是动态的，通过深入且持续的机制创新，为患者提供更优治疗，这其中有广阔的药物研发空间。

二是以临床价值为导向，聚焦精准治疗。当肿瘤被细分为更多的亚型，好多药的治疗效果就会得到提高。现在很多药为什么失败了?因为没找到合适的患者，没有找准病人。生物标志物是精准治疗重要的工具之一。生物标志物通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标。应用生物标志物进行安全性预测，有助于发现人群/种族安全性差异，识别不同人群中安全治疗窗的差距，指导合理选择药物剂量。

三是持续开发维持药物生命周期的活力，不断改善药物安全性，改善治疗体验和便利性，改良制剂开发新的适应症等。例如，因制剂改良而提高抗肿瘤药的安全性，从而获得有效性提升。我们希望在机制研究上面更多的投入，这个当然不是企业单独一方能做得到最好的，患者的医疗资源也是有限的，在这个情况下企业和医院协作建立数据共享，使我们很多数据能够大家共用，共同推动药物研发。作为监管部门特别是药监部门，我们尽量推动做更多的共用数据、共享数据来推动行业的发展。

四是科学合理的临床研究设计，提高临床研发效率。我们要巧妙，而非投机取巧。我们要智慧聪明的找到可致胜的快速上市道路，这是我们要做的精准设计、精巧设计、聪明设计。随机对照试验中，对照药的选择是决定药物临床价值的重要基础之一。实际上，选对照药最为核心的是大把标准治疗放在对照药里让患者获益，他才愿意入到临床试验里来。假如放到对照组的疗效一般，比他现在得到的治疗还差，患者的依从性就会降低。一旦了解到有可能随机到对照组后，就要求退出临床试验，这样研究也会很难开展。第二个更重要的是，对照药反证了试验药物的身份，要能赢过对照药，可以更加说明试验药物是更优的选择。

大家都觉得单臂试验特别快，但单臂试验存在很多不确定性。单臂试验实际上是门槛更高的研究，如果在早期看到这个药物的疗效数据显著优于历史数据，我们可以启用单臂研究设计。但是，已经有一个药物通过单臂试验获批了，第二个药物也是一样模式获批了，那么对于还处于早期探索的同机制药物，要怎么做呢?假如在前面获批的药物治疗失败后，你还有效且疗效突出，解决患者的需求，才有再做单臂的可能性。

行业发展特别快，审评机构随着行业的发展不断的在变化，因为审评机构要顺应行业的发展，要为科学发展营造一个非常适合它的监管环境。作为监管部门，我们既要保护创新，同时对于那些可能面临是深渊也要前瞻性的给予一定保护和适当监管。有时候行业会说，你们是不是太过于压抑创新了。这时候，我们更应该要辨别到前面的风险。这些风险对创新环境是一种推动还是可能变成灾难?如果是推动，它发展时我们会大胆鼓励创新。

我们会根据研发的进展须不断要提高标准，让真正的医疗资源回归到更好创新上面。受试者是公共资源，我们也希望所有进入临床研究的受试者都能接受到目前我们认为最好的治疗。

无论是审评审批，还是药物研发，都应把目光由药转向人。PD-1已经批准了100多家，并没说未来就不再批准PD-1新药了。如果我们的关注点放在药品上，肯定是在比有多少款药品已经上市。我们比人，也就是关注治疗适应证。如果此适应证无药可治，没有人做，这时申报了一款新的PD-1能够治疗它，为什么不批呢?

3 进步与展望

创新药行业发展特别快，审评机构随着行业的发展也在不断变化，共同进步。未来，审评机构将不断优化审评流程和资源配置，完善审评技术体系，从被动机械的照本宣科到积极主动了解品种理解研发思路，更注重科学和证据，更公正、开放和透明，更加重视知识管理和能力建设。

医药产业发展，都是从仿制药，到“跟”，未来我们肯定是要“创”的。但是，仿、跟、创这三种模式未来也会在我国长期存在，全世界都如此。这三种模式的比重会有一些变化，在这个变化中就需要对思维进行调整，药物研发目标由药物转换到患者。蹄疾还需步稳，应根据研发立题、产品特点和临床实践制定科学、合理、可行的研发策略。以患者为核心，以临床价值为导向，通过有价值的创新，突破重围。同时，新药研发以上市为目标，不以上市为终点，加强全生命周期的管理。通过知识、能力、眼界和思维的超越自我，实现我国新药研发的共同进步，突破现有框架，用更开阔的视野看待创新，发现创新点，将我们的目光放在我们真正需要解决的临床问题上面。