尽管化疗在当前的肿瘤治疗中起着无法代替的作用，但单药使用容易引起人体的耐药性，导致疗效减弱。为解决耐药难题、减少不良反应发生、提高药品的临床效益，越来越多的肿瘤患者在常规治疗时接受联合用药策略[1]。截至2020年11月，clinicaltrials.gov上登记的肿瘤联合试验共计超过5000项，其中，我国占总数的近30%。当前，联合疗法已经成为抗癌中最广泛使用的方法之一。

随着肿瘤细胞本身、肿瘤微环境以及与机体相互作用的研究不断进步，联合方案的选择也日渐增多：化疗+靶向药、靶向药+靶向药、靶向药+抗血管药物、靶向联合微环境治疗、免疫治疗+化疗、免疫治疗+免疫治疗、免疫治疗+抗血管药物......

合理的联合策略能提高临床获益、为患者带来更好的治疗结果，而不恰当的联合不仅会减弱疗效，甚至可能引起严重不良反应，同时也浪费了时间和资源。因此，在拥有多种治疗方法、多种组合方式的背景下，选择合适的联合策略尤为重要。

肿瘤联合用药绝不是简单、盲目的药物叠加，而是需要进行严密的分析。在进行联合用药试验时，不仅需要充分考虑药物本身的作用机制、细胞动力学、药物毒性以及可能产生的拮抗作用等，还要考虑不同年龄段、不同用药史患者的生理状况。[2]

联合用药最主要的目的就是提高临床疗效，一般选择不同作用机制抗肿瘤药联合，常由一个细胞周期特异性药物联合一个非特异性药物。

例如，单药多西紫杉醇与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)吉非替尼，都是临床用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗药物。二者在临床单独使用时对NSCLC疗效明显，能显著延长患者生存期、改善症状和生活质量。[3]然而，两个国际多中心的INTACT1和INTACT2的Ⅲ期试验结果表明，紫杉醇与吉非替尼的联合用药策略不能提高肿瘤患者的近期疗效和生存期。

这是因为，多西紫杉醇的药理作用是诱导和促进微管蛋白聚合、抑制解聚，增加微管蛋白的稳定性，导致细胞有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，将细胞的有丝分裂阻滞于M期，从而抑制肿瘤的增殖生长。而吉非替尼主要作用于EGFR靶点，通过抑制EGFR信号通路转导抑制蛋白质合成，主要作用于细胞分裂的G0/G1期，且M期的细胞对吉非替尼并不敏感。因此，二者同时使用并没有增效作用。

反之，吉西他滨化疗序贯厄洛替尼的胰腺癌治疗试验因为选择了正确的机制而成功。

吉西他滨在细胞内经过核苷酸酶的作用转化成二磷酸核苷与三磷酸核苷，二磷酸核苷抑制核苷酸还原酶活性，使合成DNA需要的三磷酸脱氧核苷受到抑制，以抑制DNA链延长。厄洛替尼作为小分子EGFR-TKI可阻断EGFR信号通路。厄洛替尼与吉西他滨的联合，一方面避开了紫杉醇将细胞阻滞于M期而降低EFGR-TKI的疗效，另一方面将联合的时间由同步改为序贯，进一步降低了疗效拮抗。[4]

正是由于恰当的联合药物和合理的序贯用药，该Ⅲ期试验达到主要终点。多中心随机对照临床试验(CONKO-001)显示，厄洛替尼治疗后辅助吉西他滨化疗对比单纯观察，可以延长一倍的长期生存(>5年)，治愈率增加达20%以上。

在联合治疗过程中，除了可以选择不同作用机制的药物相联合、通过药代动力学协同以提高疗效外，还可以通过联合减少药物毒性。

例如，培美曲塞作为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲基转移酶( GARFT)等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核和嘌呤核苷的生物合成，破坏细胞内叶酸依赖性的代谢过程，从而抑制肿瘤的生长。

因此，为了降低培美曲塞对叶酸合成酶抑制带来的严重血液毒性和皮肤毒性，特別是3及4度中性粒细胞减少及口腔溃病等非血液学毒性，使用培美曲塞治疗的同时需要补充外源性叶酸。而且，研究表明，治疗时同步使用叶酸不改变培美曲塞的药代动力学。

在找寻联合用药的依据、制定治疗癌症的药物组合策略时，常常会面临两方面挑战: 首先是如何基于合理的机制，寻找恰当的药物组合;其次是如何设计合理的联合给药方式，考虑到药物相互作用、联合时序、剂量优化、安全性风险等多个问题。

这就需要在充分掌握单药信息的基础上，搞清楚联合用药试验有没有明确的联合机制?是开展同步联合还是序贯联合?在使用药物时需不需要减少剂量?然后，根据现有的单药临床试验数进行剂量选择与分析原因，在明确肿瘤适应症的情况下明确评价指标，在开展联合用药的试验设计。

总的来说，合理的联合作用机制、选择恰当的时序和剂量非常重要。不可避免的，肿瘤联合治疗还存在联合时序、剂量优化、毒性增加、副作用增强等问题，以及由此带来的联合用药科学问题的挑战。对联合治疗机制的深入理解以及对疗效预测的生物标志物的探索，也是联合治疗研究的关键。

参考文献：

[1] ICH指导原则 S9：抗肿瘤药物非临床评价(第四阶段版本，2009年10月29日).

[2] 邹丽敏，唐凌，杨志敏等. 抗肿瘤药物申报联合用药早期临床试验的考虑. 中国新药杂志2020,29(6)：625-628.

[3]贾刚, 张为民, 周娟,等. 紫杉醇与吉非替尼对人肺腺癌细胞SPC-A1生长及细胞周期的作用[J]. 中国肺癌杂志, 2008, 11(003):339-344.

[4]张强, 秦爱玉, 秦玉刚. 吉西他滨与厄洛替尼联合治疗胰腺癌的试验研究[J]. 安徽医药 2020年24卷10期, 1952-1957页, ISTIC, 2020.